2020年7月9日，魯南制藥集團山東新時代藥業(yè)有限公司生產的奧美?——奧美拉唑腸溶片，國內首家通過一致性評價，此前雖然已經有多家公司的奧美拉唑腸溶膠囊通過一致性評價，但是至今仍未有第二家片劑完成BE試驗，其意義深遠。
奧美拉唑作為第一代質子泵抑制劑，自1988年獲批上市以來，歷經30多年臨床使用，至今仍是PPI中的首選藥物之一。屬高變異藥物， Cmax變異系數高達90.79%；同時中國健康受試者細胞色素P450（CYP2C19）基因多態(tài)性嚴重影響體內藥代動力學，拉高了中國人個體間差異，使人體內生物等效變得困難；其制劑工藝要求極高，自一致性評價開展以來，奧美拉唑腸溶片一直被認為是最難進行的一致性評價項目，令很多研發(fā)、生產企業(yè)望而卻步。因此，奧美拉唑腸溶片的一致性評價能否通過，成為一個藥企制劑水平的重要體現。
奧美拉唑屬于苯并咪唑類化合物，微溶于水，因結構中具有亞磺?；鏊崛菀追纸?。因此臨床上使用的均是奧美拉唑腸溶制劑。奧美拉唑制劑以原形的形式轉移到pH接近6.0的十二指腸中釋放并迅速吸收。表面的腸溶層對體內環(huán)境敏感，微小的pH改變，造成體內釋放的改變，從而導致吸收的差異。用餐后食物的影響更加劇了該變化，餐后BE等效難度尤其高。
腸溶材料屬于酸性物質，直接與片芯中的奧美拉唑接觸，會導致奧美拉唑直接降解，影響藥物的吸收，因此需要在片芯與腸溶層之間包覆一層隔離層，將片芯與腸溶層分隔開來。傳統(tǒng)包衣技術放大了包衣參數對于制劑溶出的影響，同時對于每一層的包衣除了單獨考察外還需聯合考察，加大了處方開發(fā)的難度。
奧美拉唑腸溶膠囊為多顆粒腸溶微丸，每粒腸溶微丸相當于一個釋放單元，服用后，膠囊殼在胃中崩解，所以無論是在體外的溶出還是體內的生物等效性試驗，受制劑本身的因素帶來的影響將會減少，與體內吸收相關的僅僅是多顆粒腸溶小丸在十二指腸的釋放，從而在人體實通過BE實驗的可能性大幅度提高。
而奧美拉唑腸溶片的開發(fā)難度更大，因為它是在片芯上包覆隔離層和腸溶層之后做成的制劑形式。相對于奧美拉唑腸溶膠囊，片劑是作為一個整體來釋放藥物，片芯，隔離層和腸溶層，每個部分各司其職，同時之間的聯系密不可分。如果其中任一部分出現差錯，則會導致整體的釋放出現偏差。隔離層和腸溶層增重范圍窄，較小的增重差異便能夠導致溶出曲線的不相似，腸溶片在胃中不能崩解，要準確定位在十二指腸崩解并吸收，（十二指腸的長度僅為20-30cm，通過時間約5-15min）否則可能導致BE試驗的不等效，因此制劑難度可想而知，所以無論在體外溶出還是體內實驗上，制劑因素成為決定試驗成功的主要因素。
針對奧美拉唑腸溶片的高變異性，緊密圍繞參比制劑實施了多種溶出介質聯合考察的實驗方案，采用反向工程和開發(fā)了基于pH調節(jié)的耦合調配技術，同時運用QbD理念， 在產品的開發(fā)過程中，著眼于實際生產中可能存在的問題，采用更為環(huán)保的輔料，更為簡潔的工藝，與原生產工藝相比，大幅度縮減了生產周期，同時也保護了生產人員的健康。
最終，在研究了500多條溶出曲線后，成功通過BE實驗，一舉完成一致性評價。
長期以來，藥物制劑工藝一直被認為是國內藥企的重大短板，也是許多國產藥品與進口藥品差距所在。奧美拉唑腸溶片的一致性評價完成，意味著國內藥企的制劑水平正在迎頭趕上。
