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阿加曲班注射液說(shuō)明書(shū)

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【警告】

本品在缺血性腦梗死急性期的臨床試驗(yàn)時(shí)，發(fā)生過(guò)出血性腦梗死。用于缺血性腦梗死患者時(shí)，通過(guò)臨床癥狀及計(jì)算機(jī)斷層掃描充分進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)出血時(shí)，應(yīng)立即停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：阿加曲班注射液

英文名稱(chēng)：Argatroban Injection

漢語(yǔ)拼音：Ajiaquban Zhusheye

【成份】本品主要成份為阿加曲班。

化學(xué)名稱(chēng)：（2R,4R）-4-甲基-1-[N²-（（R,S）-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺?；?/span>-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₃H₃₆N₆O₅S·H₂O

分子量：526.65

輔料：山梨醇、注射用水

【性狀】本品為無(wú)色澄明液體。

【適應(yīng)癥】

1.用于發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運(yùn)動(dòng)麻痹）、日?；顒?dòng)（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善。

2.用于對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動(dòng)脈硬化癥）患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。

【規(guī)格】

20ml∶10mg。

【用法用量】

靜脈滴注

1.用于發(fā)病48小時(shí)內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運(yùn)動(dòng)麻痹）、日?；顒?dòng)（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善。

通常對(duì)成人在開(kāi)始的2日內(nèi)1日6支（阿加曲班 60mg）以適當(dāng)量的輸液稀釋?zhuān)?jīng)24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注。其后的5日中1日2支（阿加曲班 20mg），以適當(dāng)量的輸液稀釋?zhuān)咳赵缤砀?/span>1次，每次1支（阿加曲班 10mg），1次以3小時(shí)靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

2.用于對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動(dòng)脈硬化癥）患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。

成人常用量1次1支（阿加曲班 10mg），1日2支（阿加曲班 20mg），每次用輸液稀釋后，進(jìn)行2～3小時(shí)的靜脈滴注。另，可依年齡、癥狀酌情增減藥量。請(qǐng)?jiān)卺t(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

注：慢性動(dòng)脈閉塞癥患者使用時(shí)，因用藥療程超過(guò)4周的經(jīng)驗(yàn)不足，故本品的用藥療程在4周以?xún)?nèi)。

【不良反應(yīng)】

1. 嚴(yán)重不良反應(yīng)

1) 出血性腦梗死（1.2% 缺血性腦梗死急性期的調(diào)查）

用于缺血性腦梗死急性期患者時(shí)，因可發(fā)生出血性腦梗死，應(yīng)充分進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹?。（參?jiàn)【警告】項(xiàng)）

2) 腦出血（0.1％），消化道出血（0.2％）

因可發(fā)生腦出血、消化道出血，應(yīng)充分進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

3) 休克、過(guò)敏性休克（發(fā)生率不詳）

因可發(fā)生休克、過(guò)敏性休克（蕁麻疹、血壓降低、呼吸困難等），應(yīng)充分進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

4) 重癥肝炎（發(fā)生率不詳）、肝功能障礙（0.02%，對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥的調(diào)查）、黃疸（0.03%，對(duì)缺血性腦梗死急性期的調(diào)查）

因可發(fā)生重癥肝炎等嚴(yán)重的肝功能障礙、黃疸，應(yīng)充分進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)立即停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

2. 其他不良反應(yīng)

注1) 發(fā)現(xiàn)該癥狀時(shí)，應(yīng)減少藥量或停止用藥。

注2) 發(fā)現(xiàn)該癥狀時(shí)，應(yīng)停止用藥。

【禁忌】

下列患者禁用：

1. 出血性患者：顱內(nèi)出血，出血性腦梗死，血小板減少性紫癜，由于血管障礙導(dǎo)致的出血現(xiàn)象，血友病及其他凝血障礙，月經(jīng)期間，手術(shù)時(shí)，消化道出血，尿道出血，咯血，流產(chǎn)、早產(chǎn)及分娩后伴有生殖器出血的孕產(chǎn)婦等（本品用于出血性患者時(shí)，有難以止血的風(fēng)險(xiǎn)）。（參見(jiàn)【警告】項(xiàng)）

2. 腦栓塞或有腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者（有引起出血性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)）。（參見(jiàn)【警告】及【注意事項(xiàng)】項(xiàng)）

3. 伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙的心源性腦梗死患者（用于心源性腦梗死患者時(shí)，有引起出血性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)）。（參見(jiàn)【警告】項(xiàng)）

4. 對(duì)本品成份有過(guò)敏既往史的患者。

【注意事項(xiàng)】

1. 慎重用藥(下列患者慎用)

1) 有出血可能性的患者：消化道潰瘍，內(nèi)臟腫瘤，消化道憩室炎，大腸炎，亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，有腦出血既往史的患者，血小板減少患者，嚴(yán)重高血壓病，嚴(yán)重糖尿病患者，手術(shù)后的患者等（有引起出血的風(fēng)險(xiǎn)）。

2) 正在使用抗凝血藥、具有抑制血小板聚集作用的藥物、血栓溶解劑或有降低纖維蛋白原作用的酶制劑的患者（與上述藥物并用時(shí)，有引起出血傾向增強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)）。（參見(jiàn)【藥物相互作用】項(xiàng)）

3) 患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者（本品的血藥濃度有升高的風(fēng)險(xiǎn)）。

2. 重要的基本注意事項(xiàng)

1）使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行血液凝固功能檢查等出凝血管理。

2）用于缺血性腦梗死患者時(shí)，使用本品有增加出血性腦梗死、腦內(nèi)出血的可能性，應(yīng)通過(guò)臨床癥狀及計(jì)算機(jī)斷層掃描充分進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)出血時(shí)，應(yīng)立即停止給藥。（參見(jiàn)【警告】項(xiàng)）

3. 使用方法注意事項(xiàng)

1）開(kāi)封時(shí)：

本品使用“易折安瓿”，應(yīng)將安瓿頸部上端的白色標(biāo)志朝上，然后向相反方向折斷。

注意：為避免在折斷安瓿時(shí)混入異物，應(yīng)用酒精消毒棉等擦凈后再折斷。    

2）給藥時(shí)：

本品不可直接靜脈給藥，需稀釋后使用（如果未稀釋而直接使用本品原液，有引起溶血的風(fēng)險(xiǎn)）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1)    孕婦或有可能妊娠的婦女最好不使用本品。（尚未確立懷孕期間用藥的安全性。）

2)    哺乳期婦女在使用本品時(shí)應(yīng)避免哺乳。（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(大鼠)報(bào)告表明，乳汁中有藥物成份分布。）

【兒童用藥】

對(duì)小兒等的安全性尚未確立。（無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)。）

【老年用藥】

通常老年人的生理機(jī)能下降，需注意減量等。65歲以上老年人的不良反應(yīng)發(fā)生率在缺血性腦梗死急性期使用成績(jī)調(diào)查為7.8%(184/2,357例)，在慢性動(dòng)脈閉塞癥使用成績(jī)調(diào)查為3.4%(117/3,392例)。

【藥物相互作用】

 并用注意（并用時(shí)應(yīng)予以注意）

【藥物過(guò)量】

癥狀：

本品過(guò)量給藥可增加出血的危險(xiǎn)性。

處置：

發(fā)生出血性合并癥時(shí)須中止本品的給藥，確認(rèn)出血的原因。通常過(guò)度抗凝，有或無(wú)出血，都可以通過(guò)停止使用阿加曲班或降低阿加曲班劑量進(jìn)行控制。在臨床研究中，抗凝血參數(shù)一般在停止治療后2～4h從治療水平恢復(fù)到基線水平。肝功能不全患者的可逆性抗凝血作用可能延長(zhǎng)。

阿加曲班沒(méi)有特殊的解毒劑。如果疑似發(fā)生致命的出血和血漿中過(guò)量的阿加曲班，立即停止使用阿加曲班并測(cè)定aPTT和其它抗凝血參數(shù)。在血液透析前和4h血液透析過(guò)程中，阿加曲班以連續(xù)滴注（2μg/kg/d）給藥，大約20%阿加曲班經(jīng)透析清除。

小鼠、大鼠、家兔和犬的單次靜脈給藥致死劑量分別為200、124、150和200mg/kg。急性毒性癥狀包括正向反射喪失、震顫、間歇性痙攣、后肢偏癱和昏迷。

【藥理毒理】

藥理作用

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合。阿加曲班的抗血栓作用不需要輔因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通過(guò)抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括纖維蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ和XⅢ的活化、蛋白C的活化及血小板凝聚，發(fā)揮其抗凝血作用。

阿加曲班對(duì)凝血酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.04μM。治療濃度時(shí)，阿加曲班對(duì)相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、因子X(jué)a、血漿酶和激肽釋放酶）幾乎沒(méi)有影響。阿加曲班對(duì)游離的及與血凝塊相聯(lián)的凝血酶均有抑制作用。

毒理研究

遺傳毒性

在Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO/HGRT）正向突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞及WI-38人胚非細(xì)胞程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)中，阿加曲班結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

大鼠靜脈給予阿加曲班劑量達(dá)27mg/kg/天（以mg/m²計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量60mg/天的4.4倍），未見(jiàn)對(duì)雄性和雌性大鼠的生育力及生殖功能的影響。

大鼠在器官發(fā)生期靜脈給予阿加曲班27mg/kg/天（以mg/m²計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量60mg/天的4.4倍）、兔在器官發(fā)生期靜脈給予阿加曲班10.8mg/kg/天（以mg/m²計(jì)，相當(dāng)于人最大推薦劑量60mg/天的3.5倍）未見(jiàn)對(duì)胎仔的損害。

大鼠研究顯示，乳汁中可檢測(cè)到阿加曲班。

致癌性

阿加曲班未開(kāi)展致癌性試驗(yàn)

【藥代動(dòng)力學(xué)】

1. 血藥濃度

健康成人給予本品2.25mg進(jìn)行30分鐘靜脈滴注時(shí)，血藥濃度達(dá)峰值為0.08μg/ml (0.144μm)，藥物從血液中的消失亦很迅速，其半衰期分別為15分鐘(α相)，30分鐘(β相)。

使用本品9.0mg，對(duì)健康成人進(jìn)行1天1次，1次3小時(shí)的靜脈滴注，連續(xù)注射3天時(shí)，其血藥濃度在迅速上升后達(dá)到穩(wěn)態(tài)期，但未見(jiàn)到蓄積性。

2. 血漿蛋白結(jié)合率

¹⁴C-阿加曲班(5×10^-7M)與人血清蛋白及人血清白蛋白的結(jié)合率分別為53.7%和20.3%。

3. 代謝、排泄

將本品以300μg/分的速度對(duì)健康成人進(jìn)行30分鐘的靜脈滴注時(shí)，至用藥后24小時(shí)止排泄至尿中的藥物原型物和喹啉環(huán)氧化的代謝物分別為22.8%和1.7%，排泄至糞便中的分別為12.4%和13.1%。參與氧化代謝的主要藥物代謝酶為CYP3A4。

【貯藏】遮光，不超過(guò)30℃密閉保存。

【包裝】中硼硅棕色安瓿，2支、每盒6支、每盒10支。

【有效期】36個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH08242022

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字H20227091

【上市許可持有人】

名  稱(chēng)：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司

注冊(cè)地址：山東費(fèi)縣北外環(huán)路1號(hào)

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱(chēng)：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)地址：山東費(fèi)縣北外環(huán)路1號(hào)

郵政編碼：273499

電話號(hào)碼：0539-8336336（銷(xiāo)售部）5030608（質(zhì)保部）

0539-8335608（不良反應(yīng)報(bào)告）

傳真號(hào)碼：0539-5030900

網(wǎng)址：rrhsi.com